Pérez Simón nació en Asturias y junto a su familia emigró a México cuando tenía siete años. En 1976 se asoció con Carlos Slim en Inversora Bursátil. En 1990 Grupo Carso, South Western Bell (hoy ATT) y France Telecom adquieren Teléfonos de México. Bajo su dirección, logró convertir a la compañía en una de las empresas de telecomunicaciones más modernas del mundo. Al año siguiente, el Grupo funda América Móvil (Telcel), cuyo crecimiento también se da de manera notable: en 1991 esta empresa tenía treinta y ocho mil clientes y en la actualidad el número asciende a doscientos millones de clientes. Posteriormente, Pérez Simón decidió alejarse de la administración directa y continuar con su participación en los consejos de administración de las empresas más importantes del Grupo.

Además de su actividad profesional, ha estado siempre involucrado en proyectos sociales y culturales. Está vinculado a la Fundación Príncipe de Asturias, al Consejo Internacional del Museo del Louvre, a la Fundación Amigos del Museo del Prado, a la Fundación Museo Reina Sofía, al Consejo Internacional del Metropolitan Opera de Nueva York o a la Hispanic Society de Nueva York.

A mediados de los años noventa enfocó sus esfuerzos al establecimiento de la asociación civil Juntos Actuando por la Superación (Fundación JAPS, en España), la cual proporciona apoyo económico a personas de escasos recursos con el fin de que desarrollen sus inquietudes empresariales, y promueve el desarrollo de proyectos culturales y artísticos; en especial, de artes plásticas, a las que Pérez Simón dedica gran parte de su tiempo.

En el marco de la Fundación JAPS, también se ha creado una de las colecciones de arte más importantes de América Latina: la Colección Pérez Simón. La Fundación tiene como objetivo llegar a acuerdos con museos e instituciones de todo el mundo para mostrar esta colección.

La colección de Juan Antonio Pérez Simón cuenta hoy con más de 1.700 obras, que van desde el Renacimiento a las Vanguardias o de la pintura flamenca a la española; y también presta una especial atención a los artistas norteamericanos y latinoamericanos del siglo XX. Entre muchos otros nombres, destacan los de Anthony van Dyck, Rubens, El Greco, Goya, Delacroix, Canaletto, Turner, Sorolla, Monet, Renoir, Pissarro, Rodin, Degas, van Gogh, Gauguin, Munch, Cézanne, Braque, Picasso, Gris, Kandinsky, Miró, Magritte, Dalí, Chagall, Tàpies, Barceló, Juan Muñoz, Rothko, Pollock, Warhol, Diego Rivera, Frida Kahlo o Joaquín Torres García.

En 2006 presentó parte de su colección en el Museo Thyssen, De Cranach a Monet. Obras Maestras de la Colección Pérez Simón. Fuertemente vinculado a Asturias, ha cedido en depósito varias obras al Museo de Bellas Artes de Asturias y entregó a la Junta General del Principado el manuscrito de la Carta de Jovellanos al Marqués de Camposagrado sobre el blasón del Principado de Asturias.